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N-氨甲酰谷氨酸的藥用小知識
發(fā)布時間：2023-09-12 關(guān)注：4051
2003年1月24日，Carglumic acid （卡谷氨酸片）獲得歐盟（EMEA）批準，用于治療新生兒先天性 N一乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺失引起的高血氨癥。2010年3月18日，通過FDA批準，應(yīng)用治療NAGS缺乏癥引起的急性高氨血癥。2023年6月29日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示，Recordati集團中國全資子公司銳康迪醫(yī)藥申報的5.1類新藥卡谷氨酸分散片在中國獲批。根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審評公示，該藥本次獲批的適應(yīng)癥為成人及兒童高氨血癥患者。公開資料顯示，卡谷氨酸分散片是一款血液疾病治療藥物，其有效成分卡谷氨酸是一個合成的N-乙酰谷氨酸（NAG）結(jié)構(gòu)類似物——N-氨甲酰谷氨酸（NCG）。
圖1：中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示圖
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N-氨甲酰谷氨酸概述
NCG（N-carbamylglutamate），中文名稱為N-氨甲酰谷氨酸，分子式為C6H10N2O5，相對分子量為190.15Da，外觀和性狀是白色或白色結(jié)晶粉末，在20℃下，水中溶解度2.23g/100g，室溫飽和溶液條件下pH為2.5，是N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamate，NAG）的結(jié)構(gòu)類似物。
圖2：NCG和NAG的結(jié)構(gòu)式
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N-氨甲酰谷氨酸作用
NCG在機體內(nèi)與NAG有相同的功效，發(fā)揮作用參與機體尿素循環(huán)，NAG是內(nèi)源合成的限速酶-氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1）的變構(gòu)催化劑，是精氨酸合成途徑的必需輔助因子。但是外源補充NAG，在小腸和胞液中被降解，不能進入線粒體起作用。相較于NAG，NCG的性質(zhì)穩(wěn)定，難被機體降解，半衰期長。
NCG可以激活氨甲酰磷酸合成酶（CPS），加速尿素循環(huán)，降低血氨濃度，是促進精氨酸內(nèi)源性合成的關(guān)鍵物質(zhì)。精氨酸可產(chǎn)生NO和多胺（腐胺、亞精胺、精胺），NO在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面有重要作用。
圖4：NCG作用機理圖
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N-氨甲酰谷氨酸醫(yī)藥應(yīng)用
以NCG為主研制的藥物主要應(yīng)用于高氨血癥的治療和預防，此類藥物被命名為卡谷氨酸分散片，英文商品名為Carbaglu。氨是一種神經(jīng)毒性化合物，通過肝酶從尿素循環(huán)中解毒。一些遺傳或獲得性疾病可使血液中氨濃度升高，由于氨對星形膠質(zhì)細胞的毒性作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重損害。生理狀態(tài)下，人體可以通過尿素循環(huán)、合成谷氨酰胺、腎臟泌氨等方式使氨的濃度維持在較低水平。當血氨>55μmol/L或新生兒血氨>80μmol/L時，可診斷為高氨血癥，臨床表現(xiàn)為肌張力降低、驚厥發(fā)作、嘔吐、厭食蛋白傾向和精神行為異常等。如果不及時治療，高氨血癥可以在幾小時至幾個月內(nèi)出現(xiàn)引起神經(jīng)系統(tǒng)惡化。
起初，卡谷氨酸分散片被FDA批準作為標準護理療法的輔助療法，治療NAGS缺乏癥引起的急性高氨血癥，以及用于NAGS缺乏癥引起的慢性高氨血癥的維持治療。2021年1月，FDA又批準卡谷氨酸分散片的新適應(yīng)癥，輔助標準治療方案，用于兒童和成人患者丙酸血癥（PA）或甲基丙二酸血癥（MMA）所致急性高氨血癥的治療。有研究表明，NCG和NAG可作為CPS1的激活輔助因子，口服可恢復尿原功能并使感染患者的氨水平正?；?。此外，Tubili等研究發(fā)現(xiàn)，由甲基丙二酸血癥（MMA）引起的急性高氨血癥通過將Carbaglu作為標準護理輔助治療中，Carbaglu （50mg/kg/天）治療7 - 16個月后，代謝失代償發(fā)作次數(shù)和嚴重程度下降?；颊呤秤纳?，體重增加，天然蛋白質(zhì)攝入量增加。研究人員通過這項研究推斷，除了在急性高氨血癥治療中的短期和長期益處外，Carbaglu的出現(xiàn)更為嚴重PA和MMA患者的長期治療提供有效且良好的方法。
圖5：卡谷氨酸作用機制圖
注：卡谷氨酸是N-乙酰谷氨酸（NAG）的結(jié)構(gòu)類似物，可以替代NAG去有效激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1），繞過上游通路異常、有效恢復尿素循環(huán)，降低血氨。
NCG除了可以用于預防高血氨癥、還可以治療遺傳性疾病楓糖尿癥，同時可以作為營養(yǎng)強化劑或保健品顯著增加肌肉含量。截止目前，以NCG為主的藥物主要在國外研究較多，國內(nèi)主要應(yīng)用于動物生產(chǎn)中。今年NMPA官網(wǎng)公示，卡谷氨酸分散片正式在中國獲批，相信以后N-氨甲酰谷氨酸也將會為中國的醫(yī)療行業(yè)提供一定的幫助。
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